Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何损伤人脑，进而引发阿尔茨海默症的？

乳糜E（ApoE）是人脑的一种传达服务项目。它为突触提供重要的营养化学成分，包括多糖类，而多糖类是突触周围蛋白质膜的构建。此外，某些糖类被转变成为说是的不可逆素。这些不可逆接收器大分子调节神经系统的许多特性，如记忆，但也掌控免疫反应，从而保障脑部免受瘙痒。

ApoE通过一种叫做sortilin的膜介导到达突触。在一个称为内吞发挥作用的流程中才会，sortilin与ApoE转变成并通过蛋白质膜内陷将其运输到突触之下。ApoE和sortilin的相互发挥作用对我们的脑部肥胖有重大不良影响：如果并未充分多的多糖类到达棕色蛋白质，它们就才会开始浪费，显得容易引起瘙痒反应。

但并非所有的ApoE都是一样的。生命有三种基因相异：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在运输肝蛋白质的特性上并未什么多种不同。与sortilin转变成的能力在所有相异中才会也是完全相同的。然而，随身携带E4相异的人患上老年痴呆症的高风险是E3相异的人的12倍。大约15%的人随身携带ApoE4。

多年来依然在赫尔姆霍兹协才会（MDC）的马克斯·托尔布洛克大分子医学中才会心数据分析神经APC疾眼疾的发展，纽伦堡查理雅大学医学院和奥尔堡大学的教授托马斯·贝克贝特（Thomas Willnow）真是明：“为什么ApoE4显着减小阿尔茨海默氏症的高风险是阿尔茨海默氏症数据分析的核心问题之一？”

ApoE4阻止了sortilin的循环

贝克贝特实验室的一项数据分析为ApoE4对脑部遭受如此危险的有可能提供了一种有可能的阐释。这项数据分析最近刊载在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's Bell Dementia）周刊上。数据分析发现，在E3相异体中才会，内吞发挥作用比较稳定：Sortilin与肝蛋白质乳糜ApoE3转变成。在突触内沉积它的船舶后，sortilin返回到蛋白质表面与新的ApoE转变成。这个流程每小时重复许多次，从而为突触提供充分数目的必需氨基酸。

然而，当涉及ApoE4时，它就才会取消。如果sortilin与ApoE4转变成并将其运输到突触之下，介导就才会在体内群聚。它不能返回到蛋白质表面，内吞发挥作用流程跟著取消。再次，被吸收的氨基酸很少，胶质蛋白质无法保障自己，从而肿胀。因此，随着衰老流程的开始，它们很容易受到蛋白质死亡的不良影响，并再次死亡。因此，患上阿尔茨海默氏症的高风险大幅度减小。

贝克贝特阐释真是，他们使用了一个定制的小动物假设来各种类型生命的肝蛋白质生物合成，他的团队通过培植能归因于生命ApoE值得注意ApoE3或ApoE4的生物技术小动物来实现这一点。然后，他们使用质谱数据分析法（一种数据分析原子核和大分子的技术）数据分析了小动物脑部的肝蛋白质构成。他们发现ApoE3的小动物脑部中才会的肝蛋白质化学成分是肥胖的，糖类和不可逆素含量充分。

相比之下，E4果蝇的脑蛋白质并未得不到充分的肝蛋白质。在显微下，数据分析人员看到ApoE4果蝇的膜刚毛被佩在突触内，这些膜刚毛并不一定将sortilin从体之下来到蛋白质表面，这得出结论乳糜e4引致介导群聚。

一种潜在的阿尔茨海默眼疾外科手术更进一步

贝克贝特真是明，这一发现有可能为外科手术阿尔茨海默氏症的新策略提供了基础性。患上有E4相异的人可以用一种药剂来外科手术，这种药剂可以防范ApoE4引致介导sortilin结块。这种药剂并未在突触培训中才会进行了测试。

目前为止，贝克贝特在MDC的实验室与丹麦奥尔堡大学的神经科学数据分析中才会心共同开发，致力于开发这样一种外科手术方法。贝克贝特真是明：“如果我们成功开发出这样一种药物，筛选ApoE4有可能是有意义的。然后我们就可以采行预防措施，防范有遗传高风险的人的棕色蛋白质受到炎性损害。但在那之前，我宁愿不知道我有什么ApoE值得注意。”

原始出处：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease Bell dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.