挑战25年来的共识！阿尔兹海默症HIV即将开展III期临床，这家公司剑指tau蛋白阿喀琉斯之踵

几十年来，埃尔佩海默病患者（AD）的研究者集当中在愈来愈有争议的β-淀粉样细胞内理论上。斯洛伐克的一组物理家从一开始就逆水行舟，寻求一种新的化疗步骤。

埃尔佩海默病患者的研究者最近为强烈的失望所煎熬。25年来，大多数物理家一向β-淀粉样细胞内理论，即营养不良暗藏的不可或缺驱动考量是人脑当中β淀粉样细胞内斑纹的吸取。新能源从业者花费了数十亿美元来合作开发力图去除这些斑纹的化学疗法，期望这足以化疗该营养不良。尽管晚期的结果很有希望，但渤健、北极星、礼来、辉瑞和鲁氏等从业者亿万富翁的淀粉样细胞内载体药物物后期试验车都是令人沮丧的受挫。

与此同时，一些研究者医护人员将目光靠拢了另一个前提——tau细胞内。经常性意味着，tau细胞内在人脑当中起着多种最主要关键作用，有数稳定中枢神经系统元的微管。然而，在AD病病患者的人脑当中，tau细胞内聚集并产生「中枢神经系统纤维缠结」，这被认为是该病的一个最主要标志。

总部位于斯洛伐克的生物应用母公司Axon Neuroscience（所列简称Axon）专注于tau细胞内的研究者。该母公司的创立者Michal Novak教授从20世纪80年代就开始研究者这种分子可。

Axon首席物理任官Norbert Zillka感叹：「Novak在英国剑桥的MRC生物学实验室参与了tau细胞内对AD其发展冲击的以前研究者。他提出AD病病患者人脑当中的tau细胞内病因其本质存在构造上的多种不同，而这未在身体健康的人脑当中推测。然而以前没有人会似乎他，因为没有关于这些细胞内质构造的一般来感叹信息。」

事实上，早在1991年就有研究者指出，tau细胞内聚集体是AD认知能力升高的主要高效率。据Zilka所述，愈来愈多的样本暗示，淀粉样β聚集物可能是冲击认知能力升高速度的一个考量，但不是起因。不过，普遍性的共识仍坚持β淀粉样细胞内理论。他理解感叹：「15年或20年前，在最有声望的物理期刊上刊载一些关于tau细胞内的引人注目样本是艰苦的，因为他们普遍性倾向于基于β淀粉样细胞内的研究者。对于许多真正的大母公司来感叹，在β淀粉样细胞内理论上下了那么多赌局，他们暂时继续走慢慢地。」

Axon的首要前提是断言tau细胞内是否真的在AD人脑当中遭遇了构造修饰，因此他们对身体健康受试者和AD病病患者人脑当中的tau细胞内完成了相当广泛的细胞内质组学分析。研究者医护人员推测这两个研究小组当中的tau细胞内有显着多种不同。在患有AD的个体当中，tau细胞内一落千丈了其天然的弹性构造，呈现出一种愈来愈坚固的构造，使其产生聚合体，从而造成了在病病患者人脑当中判读到的中枢神经系统纤维缠结。

找出tau细胞内的阿基里斯之踵

「我们认为最最主要的机理并不是tau细胞内本身，而是细胞内质的一个小地带。这个地带是tau细胞内电磁力产生聚集体的地方。」Zilka感叹道。

Axon的研究者小组合作开发了一种特异性载体这个地带以抑制tau细胞内之间的电磁力。基于这一推测，该母公司开始合作开发一种接种，力图训练免疫系统炮轰tau细胞内的特定地带。候选接种被的设计为每同年皮射一次，年中6个同年，随后每3个同年麻醉一次，以使特异性水准在较长时间内保持较高水准。

2013年，Axon开始对30可有轻度至当中度AD病病患者完成首次临床实验车。结果暗示，这种接种是必需的，病病患者对其耐受性良好。此外，试验车还显示受试者对tau细胞内有相当高的免疫。

为什么接种产生的特异性并能炮轰沾染的tau细胞内聚集体而不冲击其身体健康其本质呢？原来，tau细胞内的病因其本质暴露了其造成了聚集的特定地带，但在身体健康其本质当中，细胞内质的这个小地带是像是一起的。

本年，Axon又完成了一项针对8个西欧国家轻度AD病病患者的II期试验车。他们在196可有病病患者身上测试了接种，尽管这些病病患者的成年人基本上都在55岁以上，他们还是判读到了相当高的特异性反之亦然。

「从其他接种接种研究者当中了解到，在低收入身上游离强无疑的特异性反之亦然是一个关键时刻。令人兴奋的是，我们在85岁的病病患者当中也判读到了相当高的免疫反之亦然。除此之外，我们确认了接种对几种AD生物标志物和临床结果测量的冲击，因此我们有相当无疑的确凿证据暗示该接种并能减缓中枢神经系统退化。」Zilka感叹道。

Axon那时候正准备开始III期临床实验车，如果成功的话，接种将都未上市。

载体tau细胞内变「热门」

国际上，tau细胞内已带入人们非议的话题，部分或许是美国圣托马斯医学当中心于2015年刊载的一项对3600多个人脑完成的大规模审讯研究者报告。研究者推测，病因形式的tau细胞内（而非β淀粉样细胞内）是AD的不可或缺驱动考量。

随着β淀粉样细胞内理论愈来愈受到关键时刻，AD课题的许多旁观者开始转回以tau细胞内为机理。他们的主要步骤是合作开发外用tau细胞内的单克隆特异性。Zillka感叹：「在过去6年近的时间里，许多大型精细化工物母公司已经开始研究者tau细胞内。我大左右那时候临床实验车当中总共左右有10种多种不同的外用tau细胞内特异性。」

25年后的今天，Axon的形势遭遇了变化。Zillka似乎该母公司的接种与特异性药物物相对来说，将具有不可或缺的占优，有数生产成本愈来愈低和难于给药物等。

不过，由于过往的开发当中浮现了如此多的重大损失和引人注目的受挫，那时候让业界似乎任何会派上用场的新步骤（无论多么有希望）都比以往不便。Zillka 表示：「那时候浮现了愈来愈多的误导，值得注意是当我们谈及临床实验车时。大型精细化工物母公司有点谨慎，他们要求的样本愈来愈多。因此，与10年或15年前完成的临床实验车相对来说，那时候我们需愈来愈多的确凿证据来感叹服别人似乎我们走在准确的轨道上。」

当然，淀粉样细胞内和tau细胞内并不是唯一的理论。人脑的幽灵某种程度意味着许多与中枢神经系统凋亡变有关的考量基本上不不及清楚。还有许多其他考量（如中枢神经系统病毒、中枢神经系统炎病患者、凋亡等）被认为是造成了这种营养不良的潜在或许。不过Zillka提到：「在同年份的主要AD会议上，至少50%的主讲与tau细胞内有关。 tau细胞内理论目前正处于AD研究者的前沿。」

概要：1#An Alzheimer’s Vaccine Challenged the Consensus for 25 Years （来源不明：LABIOTECH.eu）2#AADvac1AD Phase II Study (来源不明：Axon Neuroscience部落格)扫码实时看愈来愈多精彩文章商标权及免责声明